2010年欧宝娱乐游戏下载交流BSCB科学写作奖

诱导细胞凋亡-自我毁灭倒计时

为苏珊Turrell,利兹大学

从生命的早期开始,人类细胞就注定了一种特殊的命运。这项工作可以是沿着神经回路传导电信号,通过身体的血管系统来寻找有害的病原体,或者是感知聚焦在眼睛视网膜上的光线,让我们看到周围的世界。但如果这个预先制定好的计划出了问题怎么办?如果这个细胞被恶意微生物感染,或者重要的信号通路变得不稳定,该怎么办?

就像一辆老化的汽车,如果电池损坏太严重或太危险而无法修理,就会被视为报废,需要报废。幸运的是,我们身体里的每个细胞都有自毁程序的指令保存在它的DNA里。如果它无法修复,事件就会启动,最终导致细胞的终止。这个过程叫做细胞凋亡。

在多细胞生物中,细胞凋亡是一种简洁、精确的细胞清除方法。它涉及到细胞的系统关闭,并以有序的顺序发生。首先,细胞核中被称为染色质的物质凝结,细胞收缩和收缩。第二,细胞核解体,细胞内的结构碎裂。最后,细胞中被包裹的小块会脱落,这一过程被称为起泡。细胞基本上已经被包裹成所谓的“凋亡小体”供免疫细胞吞噬和处理。

然而,细胞凋亡不仅仅是一种“清除”受损细胞的方法。我们身体里的细胞一直在增殖和分裂,但我们并不是不断地变得越来越大。程序性细胞死亡平衡了这种增长,所以我们体内的细胞数量保持相对稳定。细胞凋亡也是胎儿发育的一个基本部分。通过去除手指和脚趾之间的网状组织,这是塑造单个手指的必要条件。它在发育中的神经系统中也很重要。当它们生长时,几个神经细胞都努力与相应的神经或肌肉细胞形成连接。那些接触到的细胞可以传递电脉冲来刺激运动或感觉,而那些接触不到的细胞则被排除在外。

那么这个过程背后的机理是什么呢?自我毁灭倒计时有两种触发方式。细胞可以接收来自其他细胞的外部信号,或者这个过程可以从内部启动。例如,细胞表面的受体等待来自免疫细胞的信号,免疫细胞就像哨兵一样,对潜伏在细胞内的潜在危险逃犯进行巡逻。当免疫细胞意识到一个细胞隐藏着病毒或细菌等病原体时,它们就会释放一些因子,导致受感染细胞开始它的“自杀程序”。和这个系统一样,细胞内的传感器,如p53蛋白,作为细胞不可修复损伤的监护者。p53通过检测细胞核中的DNA有效地对细胞进行检测。根据所发现的损伤程度,它要么指导受损DNA链的修复,要么激活自毁程序。这样一来,当细胞分裂时,任何受损的DNA都不会被复制和传递。一旦这些细胞传感器被激活,它们就会开始一个级联,放大“死亡信号”,使其无法关闭。 The signal gets passed along to different proteins like a baton in a relay race, but each protein has several batons and so each handover involves more and more runners. In this way the cell becomes committed to the death program and can’t recover.

在这个接力中,最后的跑者是一组叫做半胱天冬酶的蛋白质。半胱天冬酶以非活性酶的形式表达,并在进化过程中在其他蛋白质被激活时将其切碎。终止信号从“启动者”caspases传递到“刽子手”caspases,后者是细胞凋亡的“推土机”。这些酶开始分解细胞的结构成分,这种分解导致细胞内容物的分解。

当细胞凋亡停止工作时,就会产生灾难性的后果。结果之一是细胞不受控制地生长,导致癌症。癌症是由不同类型的基因的多重突变引起的,而最常见的受影响的蛋白质之一是基因组的守护者p53。如果有缺陷,这种蛋白质就不能激活细胞凋亡,因此已经损坏和突变的DNA细胞就可以繁殖。许多癌细胞在参与凋亡信号级联的蛋白质中也有突变,所以即使在细胞被指示自杀时,它们也能生长。

我目前正在开发一种治疗癌症的基因治疗载体。这包括将一种名为TRAIL的蛋白质的基因转移到癌细胞中。TRAIL识别致癌细胞,并结合细胞表面死亡受体。这从外部激活了凋亡信号级联。如果成功,这种疗法将针对癌细胞,因此将比传统癌症疗法有更少的副作用。然而,由于一些癌症已经破坏了凋亡途径,这种治疗并不适用于所有类型的癌症。我喜欢这种潜在疗法背后的想法,因为我们是利用身体自身的防御系统来杀死癌细胞,我们只是给它一点额外的弹药。

细胞凋亡是维持生长与停滞、健康与疾病平衡的机制之一。这种平衡是至关重要的,因为这一途径的一个微小元素的问题可能会产生巨大的有害影响。身体已经进化出一种牺牲有缺陷的部分来保护整个有机体的方式。由于这个原因,每个细胞都保存着种子,以毁灭自己。